19
Ağu
2017
Kasa invaze olmayan mesane kanseri’nde floresan sistoskopi: Faydası ne kadar?
Öner Şanlı
Özet
Kasa invaze olmayan mesane kanserlerinin erken tanınması hastalığın progresyonunun önlenmesi açısından çok önemlidir. Bu amaçla floresan sistoskopi’nin tümör rezeksiyonu sırasında kullanılması, yapılan bazı metaanalizler sonucunda kılavuzlar tarafından önerilmektedir. Bu paylaşımda, floresan sistoskopinin güncel durumu ve metaanalizlerin bilgi üretimindeki rolü tartışılmıştır.
Ana metin
Yeni tanı alan mesane kanserlerinin %75’i kasa invaze olmayan mesane kanseri (KIOMK)’dir. KIOMK’un başlangıç tedavisi transuretral tümör rezeksiyonu (TUR-T) ve bulunduğu risk grubuna göre adjuvan intravezikal tedavilerdir. Ancak yine de; bu hastaların 50-70%’i nüks etmekte ve bunların da %10-15’i derece veya evre olarak progrese olmaktadırlar. (1)
Ülkemiz mesane kanseri insidansı konusunda Avrupa’da, İspanya ve Italya’dan sonra üçüncü sıradadır.(2) Mesane kanseri bilinen en pahalı kanser türü olup, bu yönü ile sağlık ekonomisi için önemli bir yük oluşturmaktadır. Bu nedenle mesane kanseri konusunda geliştirilen her teknolojinin ülkemizde kullanımı bu yükü daha da artırma potansiyeline sahiptir.
Mesane kanserinin değerlendirilmesinde faydalı olabilecek teknolojilerden birisi floresan sistoskopi (fotodinamik tanı)’dir. Bu teknolojide, hastaya verilen porfirin ve benzeri maddeler mesane kanserinde, normal ürotelyuma göre daha fazla birikirler. Böylece, normal mukoza kırmızı, neooplastik dokular mavi-yeşil olarak görülürler. Ayni zamanda belirli dalga boyundaki ışığa maruz bırakıldıklarında floresan görüntü verirler. Günümüzde bu amaçla daha çok 371-440 nm dalga boyunda floresan görüntü veren hekzaaminolevunilat (HAL) kullanılmaktadır. HAL ticari olarak toz halinde bulunmakta olup, sistoskopiden 1 saat önce, intravezikal olarak 50 cc salin solüsyonu içerisinde uygulanır. Bunun için kullanılan diğer bir ajan olan 5-aminnolevunilik asit (5-ALA)’in yaygın kullanımda olan ticari formu bulunmamaktadır.
HAL 2009 yılında Stenzl ve ark.’larının yaptığı randomize kontrollü çalışma (RKC) ile FDA onayını almıştır. (3) Bu çalışmada tümör rezeksiyonundan sonra yapılan 9 aylık takip sonunda, %56 oranında daha az tümör nüksü saptandığı bildirilmiştir. Bu konuda 2010 yılında yapılan bir metaanalizde tümör saptamada (OR 0.20; 95%CI [0.08-0.35], p<0.0001) ve ikinci TUR-T ile rezidüel tümör saptamada (OR 0.28; 95%CI [0.15-0.52] p<0.0001) belirgin azalma bildirilmiştir. (4) Böylece floresan sistoskopi, beyaz ışık sistoskopiye göre %9-17 hastada tedavi yaklaşımında değişiklik yaratmaktadır.
Floresan sistoskopi’nin sensitivitesi en fazla agresif ve yüksek riskli tümörlerde görülmekle birlikte, faydası en fazla karsinoma insitu (CIS)’nun saptanmasındadır. 2013 yılında yayımlanan bir derlemede, 5-ALA (26 çalışma), HAL (15 çalışma) veya her ikisinin birlikte kullanıldığı (3 çalışma) CIS’nun saptanmasında flöresan sistoskopiyle %25-30 artış sağlandığı bildirilmiştir. (5) Günümüze kadar pek çok metaanaliz değişik parametreleri değerlendirerek; zaman zaman da birbiri ile çelişerek, yayımlanmıştır. Tablo 1’de floresan sistoskopi konusunda yapılan belli başlı metaanalizler özetlenirken, Tablo 2’de metaanalizlerin arasındaki çelişen sonuçlar verilmiştir.
Tablo 1: Flöresan sistoskopiler konusundaki belli başlı metaanalizler.
| Calışma | Dahil edilen çalışma sayısı | Parametre | Sonuçlar |
| PDD | |||
| Kausch ve ark.(4) 2009 | 12 | İlave tümor saptama oranı | Floresan sistoskopi ile beyaz ışık sistoskopiye gore 20% (%95 CI, 8-35) oranında daha fazla |
| CIS hastalarında ilave tümör saptanma oranı |
Floresan sistoskopi ile beyaz ışık sistoskopiye gore 39% (%95 CI, 23-57) oranında daha fazla
|
||
| 3 | Rezidüel tumor ve/veya nüks saptanma oranı | Flöresan sistoskopi ile daha az, OR: 0.28 (%95 CI, 0.15-0.52) | |
| 3 | Rekürrenssiz sağkalım | Floresan sistoskopi ile 12. ayda %15.8-%27, 24. ayda %12-15% oranında daha fazla | |
| Mowatt ve ark. (6) 2011 | 5 | Hasta seviyesinde diagnostik performans |
Flöresan sistoskopi ile beyaz ışık sistoskopiye gore daha yüksek sensitivıte %92 [95% CI, 80-100%]’e karşı 71% [%95 CI, %49-93], ancak daha düşük spesifisite %57 [CI, %36-79]’e karşı 72% [%95 CI, %47-%96])
|
| 14 | Biyopsi seviyesinde diagnostik performans |
Flöresan sistoskopi ile beyaz ışık sistoskopiye göre daha yüksek sensitivite (%93 [%95 CI, %90-%96]’e karşı %65 [%95 CI, %55-%74]); ancak daha düşük spesifisite (%60 [CI, %49-%71] vs. %81 [%95 CI, %73-%90])
|
|
| 4 | Rezidüel tümör saptanması | Flöresan sistoskopi daha az rezidüel pTa (RR, 0.32: %95 CI, 0.15-0.70) ve pT1 (RR, 0.26: %95 CI, 0.12-0.57) tümör saptanması ile ilişkili (toplamda [Ta ve T1, 0.37: %95 CI, 0.20-0.69]) | |
| 2 | Rekürrenssiz sagkalim | Flöresan sistoskopi lehine 24. ayda belirgin avantaj (RR, 1.37; %95 CI, 0.39-1.06). Ancak bu durum 12. ay için geçerli değil (RR, 1.40; %95 CI; 0.96-2.03, p> 0.05) | |
| 2 | Tümör nüksü ve progresyonu | Her iki parametre için de; istatistiksel olarak anlamlı değil (p>0.05). Tümör nüksü (RR, 1.37: %95 CI, 1.18-1.59) ve tümör progresyonu (RR, 0.57: %95 CI, 0.22-1.46). | |
| Gakis ve ark. (7) 2016 | 5 | Tümör progresyonu | HAL avantajlı (%6.8) – beyaz ışık sistoskopi (%10.7), Medyan OR, 1.64: %95 CI; 1.10-2.45, p= 0.01 |
| Shen ve ark.(8) 2012 |
9
12 3
9
13
8 |
Tümör saptanma oranı CIS saptanma oranı Yanlıs pozitif tanı oranı Rezidüel tümör oranı
Rekürrenssiz sağkalım Progresyonsuz sagkalım
|
Fark yok (RR, 0.99: %95 CI; p= 0.64
Fark yok (RR, 0.82: %95 CI; 0.67-1.02, p= 0.07) Flöresan sistoskopi ile daha fazla (RR, 0.69: %95 CI; 0.49-0.97, p= 0.03) Beyaz ışık sistoskopi ile daha fazla (RR, 2.77: %95 CI; 1.47-5.02: p= 0.002) 3. (RR, 1.15: %95 CI: 0.79-1.66, p=0.46) ve 12. ay (RR, 0.86: %95 CI: 0.70-1.06, p=0.16) için fark yok. 12. (RR, 0.99: %95 CI: 0.94-1.04, p=0.57) ve 24. (RR, 1.02: %95 CI: 0.98-1.06, p=0.35) aylar için fark yok. |
| Yuan ve ark.(9) 2013 |
9
3
9
9
9 |
Nüks oranı
İlk nükse kadar geçen süre 1 yıllık nüksüz sağkalım
2 yıllık nükksüz sağkalım Progresyon hızı
|
Flöresan sistoskopide belirgin olarak daha düşük (OR, 0.5; %95 CI, 0.4-0.62; p<0.00001) ve hem 5-ALA hem de HAL için geçerli. Flöresan sistoskoopide belirgin olarak daha uzun (MD, 7.38 hafta: %95 CI, 3.87-10.91; p<0.0001) Flöresan sistoskopide belirgin olarak daha fazla (HR, 0.69: %95 CI, 0.59-0.81: p=0.00001). 1 yılda HAL ve 5-ALA arasında fark yok. Flöresan sistoskopi grubunda belirgin olarak daha fazla (HR, 0.65: %95 CI, 0.52-0.83: p=0.00004) Belirgin fark yok (OR, 0.85; %95 CI, 0.6-1.22; p=0.39). 5-ALA ve HAL arasında fark yok. |
| Chou ve ark.(10) 2017 |
10
6
12
9
3 |
Kısa dönemde nüks
Orta dönemde nüks
Uzun dönemde nüks
Progresyon
Mortalite |
Flöresan sistoskopi ile azalmış risk (RR, 0.50: %95 CI: 0.40-0.88, I2=69%) Flöresan sistoskopi ile azalmış risk (RR, 0.70: %95 CI: 0.56-0.88, I2=19%) Flöresan sistoskopi ile azalmış risk (RR, 0.81: %95 CI: 0.70-0.93, I2=49%) Kısa ve orta dönem nüksler HAL’da belirgin olarak daha iyi. Ancak bu durum 5-ALA için geçerli değil. Fark yok (RR, 0.74: %95 CI: 0.52-1.03, I2= 0%) 5-ALA ve HAL arasında fark yok. Fark yok ((RR, 1.28: %95 CI: 0.55-2.95, I2= 43%) |
| Burger ve ark. 2013 |
6
6
6
6
6
3 |
İlave Ta tümör saptanması İlaveT1 tümör saptanması İlave CIS lezyonu saptanması Hasta seviyesinde Ta-T1 tumör saptanma oranı
Hasta seviyesinde Ta/T1 tümör saptanması Nüks oranı |
HAL ile belirgin olarak daha düşük (OR, 4.89; %95 CI, 1.9-12.3; p<0.001). HAL ile belirgin olarak daha düşük (OR, 2.25; %95 CI, 0.99-5.08; p=0.05). HAL ile belirgin olarak daha fazla (OR, 12.3; %95 CI, 6.34-24.013; p<0.001). HAL ile belirgin olarak daha fazla (%24.9, %95 CI, 1.18-1.32; p<0.001). Bu avantaj primer veya nüks eden gruplarda tüm risk grupları için geçerli.
HAL ile belirgin olarak daha fazla (%26.7 %95 CI, 0.18-0.37; p<0.001).
HAL ile daha düşük risk %34.5’e karşı %45.4 (RR, 0.76: 95% CI: 0.62-0.92, p<0.006). Nüks oranı T1 veya CIS’da (RR, 0.69: %95 CI: 0.48-1.00, p=0.05) ve Ta (RR, 0.80: %95 CI: 0.65-0.99, p=0.004)’da daha düşük. HAL yüksek ve düşük rikli grupta avantajlı ancak orta risk grubunda değil. |
| Isfoss (11) 2011 | 16 | CIS saptamadaki sensitivite | Flöresan sistoskopi daha iyi (%2.4’e karşı %60.5) |
Rezidüel tümör: İlk kontrolde saptanan tümörler.
Tablo 2: Metaanalizlerin çelişen sonuçları. Turuncu renkli kutular çelişen parametreleri göstermektedir. Lütfen tablo’nun üzerine tıklayın.
Floresan sistoskopide yanlış pozitiflik oranı %2.3-11 arasında olup, bu durum daha çok metaplazi, hiperplazi, kronik inflamasyon ve skar dokusu gibi yüksek hücre döngüsü olan patolojilerle ilişkilidir.(4) Bunun yanında yanlış pozitifliğin en fazla görüldüğü yer mesane boynudur.
Yorum
KIOMK’un tedavisinin amacı nüks ve progresyonun önlenmesidir. Floresan sistoskopi kılavuzlar tarafından özellikle riskli ve agresif tümörlerde nüksün azaltılması için “B” öneri derecesinde tavsiye edilmektedir. Floresan sistoskopinin onkolojik parametreler açısından güncel durumunu, Tablo 1’de detaylandırılan çalışmalar ışığında şu şekilde özetlemeyi uygun buluyorum.
1-TUR-T sırasında tümör saptanma oranını artırmaktadır.
2-Çelişkiler bulunmakla birlikte CIS saptanma oranını artırmaktadır.
3-Çelişkiler bulunmakla birlikte tümör nüksünü azaltmaktadır.
4-Çelişkiler bulunmakla birlikte rekürrenssiz sağkalımı artırmaktadır.
5-Progresyona ve mortaliteye etkisi bulunmamaktadır.
Ancak bunlar arasında belki de en önemli nokta, floresan sistoskopi’nin genel olarak tümör nüksünü azalttığı, ancak progresyona etkisinin olmadığıdır. Tümör nüksünün azaltılmasının hastanın hayat kalitesini artırdığı ve ekonomik olarak avantajlı olabileceği açıktır. Ancak öldürücü olabilecek bir kanserin “kaderini” anlamlı olarak değiştirmemesi de (2017 yılındaki metaanalizde mortaliteyi de değiştirmediği gösterilmiştir); kılavuzların önerdiği şekilde TUR-T sırasında rutin kullanımını tartışmalı hale getirmektedir. Ayrıca, Tablo 2’de gösterildiği üzere, kılavuzların dayandığı diğer onkolojik parametrelerde de; çelişkiler mevuttur. Bu çelişkilere EAU kılavuzu kısmen değinmiştir. Bu çelişkiler, bu teknolojiye yatırım yapacak kliniklerce gözden geçirilmeli ve çok dikkatli karar verilmelidir. Çünkü şimdiden 20 yılını doldurmuş bu teknoloji günün birinde değerini tamamen yitirebilme potansiyeline sahiptir.
Bunun haricinde şunu da belirtmek gerekir ki; floresan sistoskopi sırasında mesanede renk değişimi olduğundan ve böylece hastanın hangi gruba dâhil olduğu bilindiğinden, tam anlamıyla da; bir RKÇ yapmak mümkün değildir. Bu durum da; flöresan sistoskopi lehine bir meyil (bias) yaratmaktadır. Metaanalizler ve RKÇ’ların sonuçları değerlendirilirken bu meyil de; göz önünde bulundurulmalıdır. Flöresan sistoskopinin rasyonel kullanımı Rink ve ark.’ları tarafından mümkün olan hasta senaryoları üzerinden detaylandırılmıştır (5). (Tablo 3)
Tablo 3: Flöresan sistoskopinin rasyonel kullanımı. Lütfen tablo’nun üzerine tıklayın.
Sonuç olarak, floresan sistoskopinin kullanımı Üroloji camiasında endüstriden bağımsız olarak daha fazla tartışılmalıdır. Bu konu ülkemiz gibi sınırlı kaynaklarını mükemmel kullanmak zorunda olan (en azından teoride) ve mesane kanseri insidansının yüksek olduğu ülkeler için özellikle önemlidir.
Diğer taraftan, Tablo 2’de gösterilen çelişkilerin sebebi belki de; bu alanda gereğinden fazla metaanalizin yapılmış olmasıdır. Metaanalizler bir konuda yapılmış çalışmaların sonuçlarını birleştiren istatistiksel metotlardır. Temelde 4 amaçları bulunmaktadır. (12) 1-ilgilenilen konu ile ilgili elde edilen verinin daha fazla çalışmayı bir araya getirerek gücünü artırmak, 2-daha kesin sonuçlar elde etmek, 3-calismalarda sonuçlandırılamayan konularda veri elde etmek, 4-yeni hipotezler üretmektir. Bu amaçlardan belki de en önemlisi elde edilen sonucun gücünü yükseltmektir. Bir çalışmanın gücü 1 – tip 2 standart hatadır. Yani H0 hipotezinin yanlış olarak reddedilme (p<0.05 olma durumu) ihtimalinin 1’den çıkarılmasıdır. Her çalışmanın olduğu gibi, metaanalizlerin de gücü bulunmaktadır ve doğal olarak beklenen de; bu gücün metaanalize alınan çalışmalardan daha yüksek olmasıdır.
Son dönemde metaanalizler oldukça popüler olmuşlardır. Bunun sebebi randomize kontrollü çalışmaya göre daha güvenilir (gücü yüksek) bilgi sağlamasıdır. Böylece metaanalizler çok emek ve kaynak gerektiren RKC’lara göre çok daha fazla atıf altıkları için, kolay akademik getiri amacıyla bir araç haline gelmişlerdir. Oysa ki; metaanalizler ancak çok gerekli durumda ve çok dikkatli olarak yapılmalıdır. Temel amaçları da; RKÇ’lar ile ortaya konulmuş olan bilgileri doğrulamak değil, net olmayan veya tartışmalı sonuçları verileri birleştirerek netleştirmektir.
Bunun somut bir örneğini tarafıma değerlendirmem için gönderilen bir makalede bizzat yaşadım. Bu makalede araştırmacılar her birinde yaklaşık 120 hasta olan (karşılaştırılan her iki grupta yalnızca 60’ar hasta) yalnızca 2 adet RKÇ’yı bir metaanaliz ile değerlendirmişlerdi. Sonuçta düşük gücü bulunan iki çalışmadan, gücü yüksek bir metaanaliz çıkarmak mümkün olmadığı için üzülerek bu makalenin reddedilmesi gerektiği yönündeki görüşümü, dergi editörüne bildirmek zorunda kaldım. Bu konudaki bilgi, yeterli gücü bulunan bir metaanaliz için, metaanalize en az 5 çalışmanın dâhil edilmesi gerektiğidir.
Metaanalizler konusundaki diğer bir bilgi de; her yeni çalışma ile birlikte metaanaliz bilgilerinin değişiklik gösterebileceğidir. Bunun en tipik örneği yukarıda detaylandırılan floresan sistoskopi’dir. Floresan sistoskopi serüveninin başında metaanalizlerle çok daha net olan veriler, sonradan tartışmalı hale gelmiştir. Ayrıca bu durum beraberinde metaanaliz kirliliğini de getirmiştir. Bu nedenle RKÇ ile çözüm bulunamayan konularda en son kaleme alınan metaazalizi referans almak faydalı olacaktır. Çünkü, pozitif veya negatif sonuç saptansa bile değeri değişmeyen bir RKÇ’nın aksine, metaanalizlerin ömrü bir sonraki metaanaliz basılana kadardır.
Okunması önerilen makale:
Rink ve ark’larinin 2013 yılında yayımladıkları derleme daha sonra pek çok çalışma ve bazı metaanalizler yayımlanmasına karşın halen güncelliğini korumaktadır (5). (Tablo 3) Özellikle bu makalede floresan sistoskopi için verilen kullanım önerilerinin pek çok açıdan halen güncelliğini koruduğunu düşünmekteyim.
Üroonkoloji konusundaki diğer paylaşımlar için lütfen internet günlüğü arşivine bakınız.
Referanslar
- Babjuk M, Bohle A, Burger M, Capoun O, Cohen D, Comperat EM, et al. EAU Guidelines on Non-Muscle-invasive Urothelial Carcinoma of the Bladder: Update 2016. European urology. 2017 Mar;71(3):447-61. PubMed PMID: 27324428. Epub 2016/06/22. eng.
- Antoni S, Ferlay J, Soerjomataram I, Znaor A, Jemal A, Bray F. Bladder Cancer Incidence and Mortality: A Global Overview and Recent Trends. European urology. 2017 Jan;71(1):96-108. PubMed PMID: 27370177. Epub 2016/07/03. eng.
- Stenzl A, Burger M, Fradet Y, Mynderse LA, Soloway MS, Witjes JA, et al. Hexaminolevulinate guided fluorescence cystoscopy reduces recurrence in patients with nonmuscle invasive bladder cancer. The Journal of urology. 2010 Nov;184(5):1907-13. PubMed PMID: 20850152. Pubmed Central PMCID: PMC4327891. Epub 2010/09/21. eng.
- Kausch I, Sommerauer M, Montorsi F, Stenzl A, Jacqmin D, Jichlinski P, et al. Photodynamic diagnosis in non-muscle-invasive bladder cancer: a systematic review and cumulative analysis of prospective studies. European urology. 2010 Apr;57(4):595-606. PubMed PMID: 20004052. Epub 2009/12/17. eng.
- Rink M, Babjuk M, Catto JW, Jichlinski P, Shariat SF, Stenzl A, et al. Hexyl aminolevulinate-guided fluorescence cystoscopy in the diagnosis and follow-up of patients with non-muscle-invasive bladder cancer: a critical review of the current literature. European urology. 2013 Oct;64(4):624-38. PubMed PMID: 23906669. Epub 2013/08/03. eng.
- Mowatt G, N’Dow J, Vale L, Nabi G, Boachie C, Cook JA, et al. Photodynamic diagnosis of bladder cancer compared with white light cystoscopy: Systematic review and meta-analysis. International journal of technology assessment in health care. 2011 Jan;27(1):3-10. PubMed PMID: 21262078. Epub 2011/01/26. eng.
- Gakis G, Fahmy O. Systematic Review and Meta-Analysis on the Impact of Hexaminolevulinate- Versus White-Light Guided Transurethral Bladder Tumor Resection on Progression in Non-Muscle Invasive Bladder Cancer. Bladder cancer (Amsterdam, Netherlands). 2016 Jul 27;2(3):293-300. PubMed PMID: 27500197. Pubmed Central PMCID: PMC4969683. Epub 2016/08/09. eng.
- Shen P, Yang J, Wei W, Li Y, Li D, Zeng H, et al. Effects of fluorescent light-guided transurethral resection on non-muscle-invasive bladder cancer: a systematic review and meta-analysis. BJU international. 2012 Sep;110(6 Pt B):E209-15. PubMed PMID: 22288379. Epub 2012/02/01. eng.
- Yuan H, Qiu J, Liu L, Zheng S, Yang L, Liu Z, et al. Therapeutic outcome of fluorescence cystoscopy guided transurethral resection in patients with non-muscle invasive bladder cancer: a meta-analysis of randomized controlled trials. PloS one. 2013;8(9):e74142. PubMed PMID: 24058522. Pubmed Central PMCID: PMC3772837. Epub 2013/09/24. eng.
- Chou R, Selph S, Buckley DI, Fu R, Griffin JC, Grusing S, et al. Comparative Effectiveness of Fluorescent Versus White Light Cystoscopy for Initial Diagnosis or Surveillance of Bladder Cancer on Clinical Outcomes: Systematic Review and Meta-Analysis. The Journal of urology. 2017 Mar;197(3 Pt 1):548-58. PubMed PMID: 27780784. Epub 2016/10/27. eng.
- Isfoss BL. The sensitivity of fluorescent-light cystoscopy for the detection of carcinoma in situ (CIS) of the bladder: a meta-analysis with comments on gold standard. BJU international. 2011 Dec;108(11):1703-7. PubMed PMID: 21777364. Epub 2011/07/23. eng.
- Jackson D, Turner R. Power analysis for random-effects meta-analysis. Research synthesis methods. 2017 Sep;8(3):290-302. PubMed PMID: 28378395. Pubmed Central PMCID: PMC5590730. Epub 2017/04/06. eng.
13- Burger M, Grossman HB, Droller M, Schmidbauer J, Hermann G, Drăgoescu O, Ray E, Fradet Y, Karl A, Burgués JP, Witjes JA, Stenzl A, Jichlinski P, Jocham D. Photodynamic diagnosis of non-muscle-invasive bladder cancer with hexaminolevulinate cystoscopy: a meta-analysis of detection and recurrence based on raw data. Eur Urol. 2013 Nov;64(5):846-54. doi: 10.1016/j.eururo.2013.03.059. Epub 2013 Apr 8. Review.